目的:通过中间体检测的控制策略,建立甲磺酸伏美替尼关键中间体N2-(2-(二甲胺基)乙基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(AST 2815)质量标准中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇4个基因毒性杂质的检测方法,从而降低在终产品中的残留风险.方法:建立气相色谱-氢火焰离子化检测器(GC-FID)法,同时检测甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺3个基因毒性杂质;建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,检测AST 2815中的4-氯-1-丁醇.结果:氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇分别在 5.246～104.9、5.228～104.6、2.034～40.68、0.016 05～0.321 1 μg·mL-1 浓度范围内,峰面积与质量浓度线性关系良好,r均大于0.999;方法 定量限分别为0.016％、0.016％、0.041％、0.000 054％;方法检测限分别为 0.005 2％、0.005 2％、0.020％、0.000 018％;平均回收率(n=9)分别为 92.8％、95.0％、98.6％、95.1％,RSD(n=9)分别为2.9％、1.4％、3.3％、5.4％;6批样品中4个基因毒性杂质均未检出.结论:方法操作简单,准确可靠,专属性强,灵敏度满足拟定限度,可用于甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中4个基因毒性杂质的检测,也可为其他药物中该类基因毒性杂质的痕量分析提供参考.

甲磺酸伏美替尼;表皮生长因子受体;酪氨酸激酶抑制剂;基因毒性杂质;氯甲烷;氯乙烷;乙酰胺;4-氯-1-丁醇

苏州市药品检验检测研究中心,苏州市药品不良反应监测中心,苏州215000;上海艾力斯医药科技股份有限公司,上海201203

[1]吴杨;张强;许奇;梁春卿;黄逸文-.甲磺酸伏美替尼中间体AST 2815中4个基因毒性杂质检测)[J].药物分析杂志,2022(07):1170-1177

甲磺酸伏美替尼

AST,基因毒性杂质,质检,关键中间体,N2,二甲胺基,乙基,N5,1H,吲哚,嘧啶,氟乙,氧基,吡啶,氯甲烷,氯乙烷,乙酰胺,丁醇,氢火焰离子化检测器,FID,同时检测,串联质谱,峰面积,定量限,检测限,RSD,未检,专属性,拟定,痕量分析,表皮生长因子受体,酪氨酸激酶抑制剂

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