先天性全身性脂肪萎缩(congenital generalized lipodystrophy,CGL)是一种极端罕见的常染色体隐性遗传病,表现为明显的全身脂肪极度缺失,肌肉感明显,并伴有一系列的代谢指标异常,包括严重的胰岛素抵抗,高血糖,高脂血症,脂肪肝以及黑棘皮等.本文针对1例CGL患者及其家系进行研究.先证者为19岁年轻女性,自幼皮下脂肪缺如,血清瘦素水平仅0.14μg/L.对患者及其亲属(父母、弟弟)进行全基因组检测,显示该患者BSCL2基因5号外显子存在复合杂合突变(c.560A>G和c.565G>T),c.560A>G突变导致对应编码的187位的氨基酸由酪氨酸突变为半胱氨酸(p.Y187C),从而引起BSCL2编码的SEIPIN蛋白发生错义突变;c.565 G>T突变引起对应编码的189位氨基酸转为终止密码子(p.E189X),产生蛋白截短突变.经Sanger测序验证,患者父亲携带c.565G>T杂合突变,患者母亲携带c.560A>G杂合突变,患者弟弟未携带BSCL2基因致病性突变.本研究通过转染突变p.Y187C质粒至HEK293细胞,观察到SEIPIN蛋白量及与甘油-3-磷酸酰基转移酶(glycerol-3-phosphate acyltransferase,GPAT3)互作减少;原代培养的患者皮肤成纤维细胞体外功能实验表明,患者的SEIPIN蛋白量明显低于正常健康人,加入组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACis)可部分挽救SEIPIN蛋白表达.此外,油酸刺激下患者皮肤成纤维细胞脂滴小于正常健康人.本文同时综述国内外既往文献中报道的BSCL2基因突变位点,丰富了CGL的临床表型谱和致病基因突变谱,有助于提高临床医生对CGL的临床诊治和致病机制的理解.

先天性全身性脂肪萎缩;BSCL2/SEIPIN;成纤维细胞;HDACi;糖尿病

叶静雅;黄爱洁;付真真;龚颖芸;杨洪远;周红文

南京医科大学第一附属医院内分泌科,南京 210029;澳大利亚新南威尔士大学生物技术与生物分子科学学院,悉尼 999029,澳大利亚

遗传

[1]叶静雅;黄爱洁;付真真;龚颖芸;杨洪远;周红文-.BSCL2基因复合杂合突变导致先天性全身性脂肪萎缩的分子机制研究)[J].遗传,2022(10):926-936

先天性全身性脂肪萎缩,lipodystrophy,560A,Y187C,SEIPIN,E189X,GPAT3

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