目的:脑缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion,I/R)是缺血性卒中发生后的一种复杂的病理过程.目前,治疗脑I/R损伤的药物疗效尚不理想.我国Ⅰ类新药丁苯酞(dl-3-N-butylphthalide,NBP)被批准用于治疗缺血性脑卒中,有研究报道,NBP具有减轻脑I/R损伤的作用,但其确切机制仍有待进一步研究.本研究从线粒体融合与裂变的角度探讨NBP抗小鼠脑I/R损伤的作用及机制.方法:将ICR小鼠随机分为假手术组(Sham)、I/R组、I/R+NBP组、I/R+NBP+dorsomorphin组.采用线栓法制备小鼠大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型.Longa五分法评定小鼠神经功能损伤情况;TTC染色法检测脑梗死体积;透射电镜观察线粒体形态;Western blot检测腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)、线粒体融合蛋白2(Mfn2)、线粒体裂变相关蛋白(Drp1,p-Drp1)的表达.结果:与Sham组相比,I/R组小鼠发生线粒体损伤,表现出线粒体裂变的典型特征,小鼠神经行为学评分、脑梗死体积增加(均P<0.01),p-Drp1/Drp1比值增加(P<0.05),p-AMPK/AMPK比值、Mfn2蛋白表达降低(均P<0.01);在I/R组的基础上使用NBP后,小鼠线粒体损伤有所改善,小鼠神经行为学评分、脑梗死体积降低(均P<0.01),p-Drp1/Drp1比值降低(P<0.01),p-AMPK/AMPK比值和Mfn2蛋白表达增加(均P<0.01),而dorsomorphin(AMPK抑制剂)可明显降低NBP的上述保护作用.结论:NBP具有减轻小鼠脑I/R损伤的作用,其作用机制可能与通过AMPK调节线粒体融合与裂变有关.

脑缺血/再灌注;丁苯酞;线粒体融合与裂变;腺苷酸活化蛋白激酶

陈蕾;王雪如;黄杰;胡淼;童旭辉;董淑英

蚌埠医学院药学院药理学教研室,蚌埠233030;安徽省生化药物工程技术研究中心,蚌埠233030;蚌埠医学院心脑血管疾病基础与临床重点实验室,蚌埠233030

中国新药杂志

[1]陈蕾;王雪如;黄杰;胡淼;童旭辉;董淑英-.AMPK介导线粒体融合与裂变在丁苯酞抗小鼠脑缺血/再灌注损伤中的作用)[J].中国新药杂志,2022(19):1929-1935

线粒体融合与裂变,R+NBP,R+NBP+dorsomorphin

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