以4-硝基苯基乙酸(5)和乙酸酐反应得1-(4-硝基苯基)丙酮(6),6先后与氰乙酸乙酯、硫经缩合、环合得2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(7),7经氯甲酸丁酯酰化得2-丁氧基酰胺基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-噻吩-3-甲酸乙酯(8),8经2,6-二氟苄氯取代得2-[(2,6-二氟苄基)丁氧基酰胺基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(9),9与N-溴代丁二酰亚胺溴化,再经二甲胺取代得2-[(2,6-二氟苄基)丁氧基酰胺基]-4-二甲胺基甲基-5-(4-硝基苯基)嘧吩-3-甲酸乙酯(11),11经氢氧化钾水解得2-[(2,6-二氟苄基)丁氧基酰胺基]-4-二甲胺基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(12),12与3-氨基-6-甲氧基哒嗪缩合,再经甲醇钠环合得1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14),14经钯炭加氢还原得6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲胺基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15),最后15经氯甲酸苯酯取代,再与甲氧氨盐酸盐反应得瑞卢戈利,总收率为22.9％(以5计).

瑞卢戈利;促性腺激素释放激素拮抗剂;合成工艺

李敏;洪碧波;陈寅波;胡亮;刘相奎

中国医药工业研究总院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海201203

中国医药工业杂志

[1]李敏;洪碧波;陈寅波;胡亮;刘相奎-.瑞卢戈利的合成工艺)[J].中国医药工业杂志,2022(07):962-968

瑞卢戈利,合成工艺,硝基苯,苯基,乙酸酐,反应得,丙酮,氰乙酸乙酯,缩合,环合,噻吩,甲酸乙酯,丁酯,酰化,酰胺基,苄基,溴代,丁二酰亚胺,溴化,再经,二甲胺基,氢氧化钾,甲氧基,哒嗪,甲醇钠,嘧啶,1H,3H,二酮,加氢还原,氨盐,盐酸盐,促性腺激素释放激素拮抗剂

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