[背景]肝脏脂质代谢呈现昼夜变化,昼夜节律影响环境化学物的肝毒性.[目的]观察不同昼夜节律时间点双酚A(BPA)暴露对小鼠肝脏、血液脂质代谢指标影响的差异,探索昼夜节律核心基因在BPA干扰肝脏脂质代谢中的作用机制.[方法]首先选用35只雌性C57BL/6J小鼠在24 h光照周期内(光照/黑暗为12 h/12 h)每隔4 h处死5只,收集肝脏组织,检测昼夜节律核心基因Rev-erbα、Bmal1、Clock及调控脂质代谢关键转录因子基因Srebp1c、Chrebp在24 h内不同昼夜节律时间点的表达.随后,将30只雌性C57BL/6J小鼠随机分为6组,每个时间点设置对照组、BPA 50μg·kg?1·d?1和BPA 500μg·kg?1·d?1组.分别于开灯3 h后(ZT3,光照期)和关灯3 h后(ZT15,黑暗期)两个时间点经口灌胃BPA,每日灌胃1次,连续4周.实验期间小鼠自由饮食,每周测量体重.实验结束后在ZT3收集血浆,分离肝组织,测定生化指标,检测肝昼夜节律核心基因和脂质代谢基因mRNA表达水平.[结果]小鼠肝脏Rev-erbα、Bmal1和Clock以及Srebp1c、Chrebp转录水平呈现24 h昼夜节律.ZT3和ZT15 BPA染毒4周均未引起小鼠体重、血浆葡萄糖、血浆总胆固醇、血浆低密度脂蛋白胆固醇和血浆甘油三酯明显改变(P>0.05).ZT3染毒时,50μg·kg?1·d?1 BPA组小鼠血浆高密度脂蛋白胆固醇含量较对照组降低了14.56％(P<0.05).ZT15染毒时,50μg·kg?1·d?1 BPA组小鼠肝脏甘油三酯含量较对照组增加了115.20％(P<0.05).与对照组相比,ZT3染毒时,BPA组Srebp1c mRNA表达下调;ZT15染毒时,BPA组Chrebp、Srebp1c、Acc1 mRNA表达上调(P<0.05).ZT3染毒时,BPA组Bmal1 mRNA表达上调,Rev-erba mRNA表达下调;而ZT15染毒时,BPA组Bmal1 mRNA表达下调,Rev-erba mRNA表达上调(P<0.05).[结论]不同昼夜节律时间点BPA暴露对小鼠肝脏脂质代谢的影响不同.黑暗期染毒引起肝脏脂质沉积,可能的机制是干扰Rev-erbα和Bmal1构成的昼夜节律反馈环路,上调调控脂质合成的核受体Srebp1c和Chrebp及其靶基因Acc1表达水平,促进肝脏脂质沉积.

双酚A;脂质代谢;昼夜节律;肝脏

张岩;王敏;周梦雅;卢智田;李旭东;张慧红;吴帆;庄润璇;何志妮;李文学;杨光宇;朱伟;张波

广州市疾病预防控制中心毒理与生化检验部,广东广州 510440;南方医科大学公共卫生学院食物安全与健康研究中心,广东广州 510515

环境与职业医学

[1]张岩;王敏;周梦雅;卢智田;李旭东;张慧红;吴帆;庄润璇;何志妮;李文学;杨光宇;朱伟;张波-.双酚A不同昼夜节律时间点暴露对小鼠肝脏脂质代谢的影响)[J].环境与职业医学,2022(12):1336-1342

Chrebp,ZT3,ZT15,erba

昼夜节律,小鼠肝脏,肝脏脂质代谢,昼夜变化,环境化学,肝毒性,BPA,代谢指标,核心基因,雌性,C57BL,6J,光照周期,黑暗,每隔,处死,肝脏组织,Rev,Bmal1,Clock,关键转录因子,Srebp1c,开灯,关灯,经口,灌胃,自由饮食,量体重,肝组织,代谢基因,转录水平,染毒,血浆总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇,醇和,甘油三酯,高密度脂蛋白胆固醇,胆固醇含量,Acc1,肝脏脂质沉积,反馈环,环路,调调,脂质合成,核受体,靶基因

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