目的 为了改善丹参酮ⅡA(TanⅡA)的溶解性、增加脑组织中的药物浓度,制备TanⅡA聚合物脂质纳米粒(TanⅡA-PLNs)并进行体外释放、药动学、脑组织分布研究.方法 建立TanⅡA含量测定的高效液相色谱(HPLC)法,以纳米制剂的包封率和粒径为指标,优化TanⅡA-PLNs的制备工艺,分别优化TanⅡA与蛋黄磷脂(Egg-PC)的比例、Egg-PC与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的比例、有机相与水相的比例;进行TanⅡA-PLNs的处方验证、稳定性考察、体外释放考察.建立TanⅡA在血浆和脑匀浆中的液-质联用(LC-MS)检测方法.SPF级雄性SD大鼠6只,随机分为2组,给药前12h禁食,一组 ig 25 mg·kg-1的 TanⅡA混悬液,另一组尾 iv 5 mg·kg-1 的 TanⅡA-PLNs 溶液,于给药后 5、15、30、60、120、240、360、480、720 min眼眶取血约0.5 mL,LC-MS法进行药动学检测.取KM小鼠4只,尾iv DiR标记的TanⅡA-PLNs,给药30、60、120、240 min后处死解剖,通过荧光成像观察TanⅡA-PLNs在组织中的分布情况.取KM小鼠12只,随机分成4组,给药前12 h禁食,尾iv 2.5 mg·kg-1 的TanⅡA-PLNs溶液,于给药后30、60、120、240 min处死小鼠,剥离完整大脑组织,称质量,加入2倍超纯水匀浆,LC-MS法检测TanⅡA水平.结果 TanⅡA-PLNs的最优处方为TanⅡA∶Egg-PC为1∶4、Egg-PC∶PLGA为5∶2、有机分散体系:水分散体系为1 ∶15.以Egg-PC/PLGA作为脂质纳米粒的膜材,采用纳米粒沉淀法制备的TanⅡA-PLNs的平均粒径为272nm,Zeta电位为-4.93 mV,包封率为88.2％,载药量为18％.在避光、干燥(室温)的条件下TanⅡA-PLNs冻干粉稳定.TanⅡA原料药在48h内释放完全,累积释放率为(93.75±0.75)％,与Korsmeyer-Peppas释放方程拟合程度较好;TanⅡA-PLNs在400h左右释放完全,累积释放率为(89.44±2.22)％,与零级释放方程拟合度最好.药动学结果表明,大鼠尾ivTanⅡA-PLNs给药剂量是ig TanⅡA原料药剂量的1/5,TanⅡA-PLNs的AUC0-t和t1/2(B)是TanⅡA原料药的2.8和1.5倍.组织分布实验结果显示,30 min时肝组织显示荧光;60 min时脑组织显示出荧光,120 min时脑组织荧光最强,240min时脑组织荧光变弱.TanⅡA-PLNs给药2h后,TanⅡA脑匀浆质量浓度为235.5 ng·g-1.结论 制备的TanⅡA-PLNs均一稳定,包封率较高,聚合物脂质纳米颗粒的应用提高了 TanⅡA的血药浓度,可增加药物在脑部的暴露.

丹参酮ⅡA;聚合物脂质纳米粒;脑组织分布;药动学

高羚毓;贾瑞欣;毕野;邱智东;李银清;苏婷;邱野

长春中医药大学药学院,吉林长春 130117

药物评价研究

[1]高羚毓;贾瑞欣;毕野;邱智东;李银清;苏婷;邱野-.丹参酮ⅡA聚合物脂质纳米粒制备及脑部药物递送研究)[J].药物评价研究,2022(05):909-917

聚合物脂质纳米粒,脑组织分布,DiR,272nm,ivTan

丹参酮,脑部,药物递送,溶解性,药物浓度,PLNs,体外释放,药动学,含量测定,HPLC,纳米制剂,包封率,制备工艺,蛋黄磷脂,Egg,聚乳酸,羟基乙酸共聚物,PLGA,有机相,相与,水相,处方,稳定性考察,匀浆,SPF,12h,禁食,ig,混悬液,另一组,眼眶,KM,处死,荧光成像,超纯水,方为,分散体系,沉淀法,平均粒径,Zeta,mV,载药量,避光,冻干粉,原料药,48h,放完,累积释放率,Korsmeyer,Peppas,方程拟合,拟合程度,400h,零级释放,拟合度,鼠尾,给药剂量,AUC0,t1,肝组织,240min,光变,变弱,均一,脂质纳米颗粒,血药浓度,加药

0.243302