背景 与目的在全球范围内,肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)在肺癌患者中所占比例不断升高,肺腺癌在癌症相关死亡中所占比例很高.本研究旨在筛选出新的癌基因,为肺腺癌治疗提供潜在靶点,探究肺腺癌发生发展的机制.方法 我们通过分析基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)和癌症基因组图谱(hTe Cancer Genome Atlas,TCGA)的数据,并进行转录组筛选和生存分析,获得了一个潜在的肺腺癌风险生物标志物——减数分裂核分裂1(meiotic nuclear divisions 1,MND1).我们通过细胞活力检测和皮下异种移植瘤模型验证MND1在肺腺癌细胞增殖和肿瘤生长中的致癌作用.通过质谱、免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)和染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)等实验探讨其潜在分子机制.结果 通过组织芯片染色和第三方数据分析评估,MND1高表达是肺腺癌患者总生存期的独立风险因素.体内和体外试验结果表明,MND1通过加速细胞周期进程促进肺腺癌细胞增殖.Co-IP、ChIP和双荧光素酶报告基因实验结果显示,MND1竞争性地与肿瘤抑制基因KLF6(kruppel-like factor 6,KLF6)结合,从而保护E2F转录因子1(E2F transcription factor 1,E2F1)免受KLF6诱导的转录抑制.荧光素酶报告基因和ChIP分析发现,E2F1通过反馈方式与MND1启动子结合,进而激活MND1转录.结论 在肺腺癌中,MND1、KLF6和E2F1形成正反馈环调控细胞周期,导致肺腺癌顺铂耐药.MND1对肿瘤恶性进展至关重要,可能是肺腺癌潜在的治疗靶点.

细胞周期;顺铂耐药;E2F转录因子1(E2F transcription factor 1;E2F1);肿瘤抑制基因KLF6 (kruppel-like factor 6;KLF6);肺腺癌;减数分裂核分裂1(meiotic nuclear divisions 1;MND1);正反馈环

张全利;施润;柏永康;孟丽娟;胡静雯;朱鸿宇;刘桐言;德晓朦;王思炜;王洁;许林;周国仁;尹荣

胸外科,南京医科大学附属肿瘤医院,江苏省肿瘤医院,江苏省肿瘤研究所,江苏省恶性肿瘤分子生物学与转化医学重点实验室,肿瘤个体化医学协同创新中心,南京 210009,江苏,中国;科技处,江苏省肿瘤医院,南京医科大学附属肿瘤医院,江苏省肿瘤研究所,江苏省恶性肿瘤分子生物学与转化医学重点实验室,南京 210009,江苏,中国;Faculty of Medicine, Ludwig-Maximilians-Universit?t (LMU) München,München,Bayern D-80539,Germany;老年肿瘤科,南京医科大学第一附属医院,南京 210009,江苏,中国;南京医科大学第四临床学院,南京 210009,江苏,中国;江苏省重大疾病生物资源样本库,南京 210009,江苏,中国;肿瘤科,江苏省肿瘤医院,南京医科大学附属肿瘤医院,江苏省肿瘤研究所,南京 210009,江苏,中国

癌症

[1]张全利;施润;柏永康;孟丽娟;胡静雯;朱鸿宇;刘桐言;德晓朦;王思炜;王洁;许林;周国仁;尹荣-.MND1通过与KLF6结合形成MND1-KLF6-E2F1正反馈环加速细胞周期进程促进肺腺癌进展)[J].癌症,2022(12):586-604

hTe

MND1,KLF6,E2F1,正反馈环,细胞周期,lung,adenocarcinoma,LUAD,肺癌患者,关死,癌基因,潜在靶点,基因表达综合数据库,Gene,Expression,Omnibus,GEO,癌症基因组图谱,Cancer,Genome,Atlas,TCGA,转录组,生存分析,风险生物,生物标志物,减数分裂,核分裂,meiotic,nuclear,divisions,过细,细胞活力,异种移植,移植瘤模型,模型验证,肺腺癌细胞,肿瘤生长,致癌,co,immunoprecipitation,Co,染色质免疫共沉淀,chromatin,ChIP,组织芯片,分析评估,肺腺癌患者,总生存期,独立风险因素,体外试验,双荧光素酶报告基因实验,竞争性,肿瘤抑制基因,kruppel,like,transcription,免受,转录抑制,反馈方式,启动子,顺铂耐药,恶性进展,治疗靶点

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