目的 研究罗沙司他(roxadustat,ROX)改善单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)大鼠肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)的机制.方法 48只 ♂SD 大鼠随机分为假手术组、UUO组、UUO+ROX(25,50 mg·kg-1)剂量组,每组12只.左侧输尿管结扎制备RIF大鼠模型,造模后第3天开始每天灌胃给药,连续给药21 d.测定大鼠血肌酐(Ser)、血尿素氮(BUN)水平;HE染色、Masson染色观察肾组织病理变化及胶原沉积情况;免疫组化法检测肾组织转化生长因子-β1(TGF-β1)表达情况.体外培养近曲小管上皮细胞,分为对照组、TGF-β1(5ng·mL-1)组、TGF-β1+二甲基亚砜(DMSO)组和 TGF-β1+ROX(10,20,40μmol·L-1)组,细胞先用 ROX 或 DMSO预处理2 h,再用 TGF-β1(5 ng·mL1)处理48 h.Western blotting检测肾组织和细胞内Ⅰ型胶原(collagen Ⅰ)、Ⅲ型胶原(collagen Ⅲ)、E-钙黏蛋白(E-Cadherin)、纤维连接蛋白(Fibronectin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白(Vimentin)、低氧诱导因子1α(HIF-1α)、Notch-1、Notch-1胞内域(NICD)和Hes1的表达.结果 动物实验结果显示,与UUO组相比,ROX给药组大鼠Scr和BUN水平明显降低,肾组织胶原沉积明显减少,collagen Ⅰ和collagen Ⅲ的蛋白表达明显降低,RIF程度明显减轻;肾组织上皮细胞标志物E-Cadherin的表达明显升高而间质细胞标志物Fibronectin、α-SMA和Vimentin明显降低(P＜0.05或P＜0.01);同时肾组织HIF-1α、Notch-1、NICD和Hes1的表达明显下调(P＜0.05或P＜0.01).细胞实验结果表明,与TGF-β1组相比,不同剂量ROX均能明显降低HIF-1α、Notch-1、NICD和Hes1的表达;显著上调E-Cadherin的表达,明显下调Fibronectin、α-SMA和Vimentin的表达(P＜0.05或P＜0.01).结论 本研究结果提示ROX可减轻UUO大鼠RIF,其作用机制可能与抑制HIF-1α/Notch-1信号通路、逆转肾小管上皮细胞上皮-间质转分化有关.

罗沙司他;肾间质纤维化;低氧诱导因子1α;Notch-1;上皮-间质转分化

皖南医学院第二附属医院泌尿外科,安徽芜湖241000;皖南医学院医学微生物与免疫学教研室,安徽芜湖241002;皖南医学院药理学教研室,安徽芜湖241002

[1]徐炜;高云星;陈晓;李泽朋;何晓伟;李先伟-.罗沙司他抑制HIF-1α/Notch-1信号通路缓解单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的研究)[J].中国现代应用药学,2022(06):717-724

roxadustat,UUO+ROX,1+ROX

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