目的 制备难溶性药物反式西红花酸(trans-crocetin,TC)与甲基-β-环糊精(methyl-β-cyclodextrin,MβCD)的包合物(TC-MβCD),并评价包合物对TC溶解度、安全性和有效性的影响.方法 采用单因素实验和Box-Behnken响应面法筛选环糊精种类等工艺参数,采用冷冻干燥法制备TC-MβCD.采用扫描电子显微镜(SEM)、UV法、体外释放度测定法等对TC-MβCD包合物进行表征,采用HPLC法测定TC含量.采用Caco-2细胞模型研究TC与TC-MβCD的体外转运机制.采用斑马鱼鱼卵/胚胎发育保护模型评价TC-MβCD包合物的安全性,采用体外乳腺癌4T1细胞和裸鼠体内乳腺癌MCF-7肿瘤模型对比研究TC及TC-MβCD的体内外抗肿瘤活性.结果 在5种环糊精中,MβCD对TC的增溶效果最好,优化包合工艺参数为料液比33％,搅拌温度60℃,搅拌时间120 min.TC-MβCD冻干粉中TC含量2.2％,增溶效果显著,复溶性良好.SEM和UV法表明TC被MβCD的空穴结构包合,TC-MβCD冻干粉可在0.1％聚山梨酯80-pH6.8介质中释放,其拟合曲线符合一级释药模型.Caco-2细胞模型表明TC转运机制为被动扩散,包合促进吸收.斑马鱼鱼卵/胚胎发育试验发现,TC-MβCD包合物对斑马鱼的孵化率、斑马鱼胚胎的存活率和心率几乎没有影响,表明包合物安全性好.乳腺癌4T1细胞体外抗肿瘤表明TC-MβCD的IC50明显低于TC,说明包合物对乳腺癌细胞有更强的抑制作用.裸鼠体内MCF-7肿瘤模型表明,相同药物剂量下,TC-MβCD的抑制率为33.71％,远高于TC的16.86％.结论 采用相溶解度法筛选出合适的环糊精,通过冷冻干燥制备TC-MβCD冻干粉,并对其进行评价.TC被MβCD包合后,显著增加了 TC的溶解度,提高了 TC的抗肿瘤活性和安全性,为TC包合物制剂工业化生产提出理论依据.

反式西红花酸;甲基-β-环糊精;包合物;表征;药物释放;抗肿瘤

南京中医药大学药学院,江苏南京 210023;南京艾德凯腾生物医药有限责任公司,江苏南京 211100

[1]刘雪城;丁平刚;金皓洁;何凌云;刘陶世-.反式西红花酸-环糊精包合物的制备、表征、安全性和抗肿瘤评价)[J].中草药,2022(15):4663-4672

反式西红花酸,crocetin

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