背景 与目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是一种高发的恶性肿瘤,其分子机制和靶向治疗有待进一步研究.代谢紊乱是癌症的重要特征.靶向调节肿瘤代谢途径已成为现代肿瘤治疗的重要方向.在本研究中,我们旨在研究一种新的促进CRC增殖的代谢酶及相关的分子机制.方法 我们对人CRC组织样本进行了RNA测序和组织微阵列分析,来筛选CRC相关的新基因.角鲨烯环氧酶(squalene monooxygenase,SQLE)在CRC患者组织中高表达.通过检测CRC细胞的细胞活力、集落和类器官形成、细胞内胆固醇浓度和异种移植肿瘤生长,来明确SQLE在CRC进展过程中的调节功能和SQLE抑制剂的治疗效果.通过转录组和非靶向代谢组学联合分析,探讨SQLE发挥功能的分子机制.应用蛋白质免疫印迹和实时荧光定量PCR评估SQLE对MAPK信号通路的激活.结果 在CRC患者中SQLE相关的胆固醇生物合成被上调,并且与预后不良相关.SQLE在体外和体内促进CRC生长.抑制SQLE可降低骨化三醇(维生素D3的活性形式)和CYP24A1的水平,使细胞内Ca2+浓度增加.抑制MAPK信号通路可抑制CRC细胞生长.SQLE抑制剂terbinafine可抑制CRC细胞增殖、类器官和异种移植肿瘤的生长.结论 SQLE通过积累骨化三醇和激活CYP24A1介导的MAPK信号通路促进CRC生长,提示SQLE可作为潜在的CRC治疗靶点.

骨化三醇;细胞增殖;胆固醇生物合成;结直肠癌;CYP24A1;MAPK信号通路;鲨烯环氧酶;Terbinafine

何璐薇;李华光;潘晨宇;华雨桐;彭甲银;周兆才;赵允;林谋斌

同济大学医学院附属杨浦医院,临床研究与转化医学中心,上海 200090,中国;同济大学医学院,胃肠外科与转化医学研究所,上海 200090,中国;中国科学院大学,上海生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心,细胞生物学国家重点实验室,上海 200031,中国;复旦大学中山医院,生命科学学院基因工程国家重点实验室,上海 200438,中国;上海科技大学,生命科学与技术学院,上海 201210,中国;同济大学医学院附属杨浦医院普外科,上海 200090,中国

癌症

[1]何璐薇;李华光;潘晨宇;华雨桐;彭甲银;周兆才;赵允;林谋斌-.角鲨烯环氧酶通过积累骨化三醇和激活CYP24A1介导的MAPK信号通路促进结直肠癌细胞增殖)[J].癌症,2022(11):509-529

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