目的 探索奥贝胆酸(OCA)和白藜芦醇(RSV)联合应用对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)模型小鼠的治疗作用和机制.方法 雄性C57BL/6N小鼠42只,除正常对照组8只外,其余用1％四氯化碳(CCl4)按5 mL·kg-1每周ip注射1次联合高脂饲料喂食4周诱导NAFLD模型.建模小鼠分为模型对照组、模型+OCA组、模型+RSV组和模型+OCA+RSV组,OCA和RSV均30 mg·kg-1 ig给药连续28 d.小鼠处死取血制备血清,取肝称重计算肝指数,HE染色观察肝组织病理形态,油红O染色检测肝细胞脂质沉积并统计脂滴面积百分比;全自动生化分析仪和检测试剂盒检测血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平;Western印迹法检测肝组织沉默信息调节因子1(Sirt1)、NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平.结果 与正常对照组相比,模型组小鼠肝指数显著升高(P<0.01);与模型组相比,各给药组肝指数显著降低(P<0.01);与模型+RSV相比,模型+OCA+RSV组肝指数降低更加明显(P<0.05).与正常对照组相比,模型组小鼠肝组织有大量脂肪空泡和炎症损伤,油红O染色后细胞内有大量红色脂滴,血清GPT,GOT,TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB蛋白表达和磷酸化水平显著升高(P<0.01),血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著降低(P<0.05).与模型组相比,模型+OCA组肝细胞形态正常,肝组织少量脂肪变性空泡,红色脂滴减少,血清GOT,TC,MDA,IL-6和TNF-α水平显著降低(P<0.05),GTP,HDL和LDL水平无明显变化;模型+RSV组脂滴空泡无明显减少,细胞内红色脂滴略有减少,血清TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平显著降低(P<0.05),GPT,GOT和HDL水平无明显变化,肝组织p-NF-κB蛋白表达水平显著降低(P<0.05),肝组织Sirt1表达水平显著升高(P<0.05);模型+OCA+RSV组脂滴空泡显著减少,细胞内脂质沉积显著减轻,血清GPT,GOT,TC,LDL,MDA,IL-1β,IL-6和TNF-α水平及肝组织NF-κB和p-NF-κB蛋白表达水平显著降低(P<0.01),血清HDL水平和肝组织Sirt1表达水平显著升高(P<0.01).与模型+OCA组相比,模型+OCA+RSV组GPT,TC,LDL,MDA,IL-1β和IL-6水平及p-NF-κB表达水平显著降低(P<0.05),血清HDL水平显著升高(P<0.01).与模型+RSV组相比,模型+OCA+RSV组肝细胞脂质沉积减少,血清GPT,GOT和MDA水平显著降低(P<0.05),HDL水平显著升高(P<0.05).结论 OCA与RSV联用可增加抗氧化应激能力,并通过调节Sirt1和NF-κB蛋白表达抑制炎症反应,从而最终发挥对小鼠NAFLD的治疗作用.

奥贝胆酸;非酒精性脂肪肝;白藜芦醇;氧化应激

高川;姚宜山;周奎臣;付海洋;王金柱;梁霞霞;王瑜

佳木斯大学临床医学院,黑龙江 佳木斯 154007;军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所,北京 100850;长治医学院药学院,山西 长治 046000

中国药理学与毒理学杂志

[1]高川;姚宜山;周奎臣;付海洋;王金柱;梁霞霞;王瑜-.奥贝胆酸联合白藜芦醇对小鼠非酒精性脂肪性肝病的治疗作用)[J].中国药理学与毒理学杂志,2022(05):338-345

+OCA,+RSV,+OCA+RSV

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