背景与目的:结直肠癌(CRC)是全球第三大最常诊断的恶性肿瘤和第二大癌症死亡原因.最新指南推荐所有的CRC患者需要进行微卫星不稳定(MSI)的检测.MSI患者往往具有错配修复蛋白缺失(dMMR).MSI/dMMR状态已被用作生物标志物预测对免疫治疗的有利反应和预后.然而MSI特征基因及其与肿瘤浸润的免疫细胞的关系未进行阐述.因此本研究通过使用机器学习的方式发掘CRC中新型的MSI特征基因,并且验证其的诊断价值及其与免疫细胞浸润的关系.方法:按照纳入排除标准,将GEO数据库中GSE39582数据集作为训练集,将TCGA数据库中COAD数据集作为外部验证集.使用机器学习的方法(LASSO回归、SVM-RFE算法),在GSE39582结直肠癌数据集中筛选MSI特征基因,并在TCGA结直肠癌数据中进行验证.采用受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)评价基因对MSI的诊断效能.CIBERSORT算法评估肿瘤样本浸润的免疫细胞成分,Spearman相关性分析验证MSI特征基因和免疫细胞的关系.结果:训练集共纳入536例CRC患者,其中高频MSI(MSI-H)77例(14.37％).在验证集中,共计389例CRC患者,其中MSI-H67例(17.22％).基线资料分析显示,MSI-H/dMMR CRC的TNM分期存活率优于低频MSI(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)/错配蛋白完整(pMMR)CRC(P＜0.05).在GSE39582数据集中,LASSO回归筛选MSI特征基因21个,SVM-RFE算法筛选基因6个,结合两种算法确定MSI特征基因为 EIF5A、CXCL13、HNRNPL、HOXC6、RPL22L1、Y16709.在 TCGA 数据库中进一步验证MSI特征基因的诊断效能,研究发现EIF5A的诊断效能最高.在训练集和验证集中,EIF5A的AUC值分别为0.922和0.805.同时,Spearman相关性分析发现,EIF5A主要与CD8+T细胞,活化的树突状细胞,辅助性T细胞,M1型巨噬细胞,γδT细胞,中性粒细胞成正相关;与CD4+记忆性T细胞,M2型巨噬细胞,静止树突状细胞,嗜酸性粒细胞,调节性T细胞呈负相关.结论:CRC的新型MSI特征基因分析结果表明,EIF5A对CRC MSI的诊断具有较好的诊断作用和临床价值,同时提示EIF5A与免疫细胞及免疫微环境相关.因此,EIF5A可能成为免疫检查点治疗的新型标志物.

结直肠肿瘤;微卫星不稳定性;DNA错配修复;淋巴细胞;肿瘤浸润;机器学习

李秀勤;韩腾辉;王帅;沈刚;朱军

中国人民解放军南部战区空军医院普通外科,广东广州510000;中国人民解放军空军军医大学西京医院神经内科,陕西西安710000;中国人民解放军空军西安飞行学院一旅明港场站医院门诊部,河南信阳463200

中国普通外科杂志

[1]李秀勤;韩腾辉;王帅;沈刚;朱军-.基于机器学习的结直肠癌微卫星不稳定基因挖掘及其应用价值分析)[J].中国普通外科杂志,2022(10):1355-1362

GSE39582,H67,EIF5A,RPL22L1,Y16709

基于机器学习,结直肠癌,基因挖掘,应用价值分析,CRC,死亡原因,MSI,有错,错配修复蛋白缺失,dMMR,生物标志物,免疫治疗,特征基因,肿瘤浸润,诊断价值,免疫细胞浸润,照纳,排除标准,GEO,训练集,TCGA,COAD,外部验证,验证集,LASSO,RFE,受试者工作特征,诊断效能,CIBERSORT,细胞成分,分析验证,中高频,资料分析,TNM,微卫星稳定,MSS,pMMR,CXCL13,HNRNPL,HOXC6,CD8+T,树突状细胞,辅助性,M1,巨噬细胞,CD4+,记忆性,M2,静止,嗜酸性粒细胞,调节性,基因分析,诊断作用,临床价值,免疫微环境,免疫检查点治疗,结直肠肿瘤,微卫星不稳定性

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