交趾黄檀与名贵稀缺中药材降香化学成分相似并同属豆科黄檀属,用于治疗心血管疾病和癌症,但其在抗心肌缺血的潜在活性成分群、分子机制尚未完全明确.该研究以网络药理学和分子对接技术为基础筛选交趾黄檀心材治疗心肌缺血的活性成分群、作用靶点及信号通路,结合异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)诱导急性心肌缺血大鼠模型药效验证,阐明交趾黄檀心材基于多成分-多靶点作用通路靶点的分子机制.通过筛选心材活性成分和靶点的预测,确定交趾黄檀心材治疗心肌缺血的交叉靶点,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集和基因本体(Gene Ontology,GO)功能注释,利用AutoDock对活性成分群与通路靶点结合,揭示交趾黄檀心材治疗心肌缺血的物质基础及作用通路;最后通过ISO诱导急性心肌缺血大鼠模型对交趾黄檀心材水提物进行心电图、血流动力学、心肌酶、苏木素-伊红染色、高能磷酸化合物、聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot,WB)药效实验,基于活性成分群与通路靶点的多成分-多靶点作用揭示交趾黄檀心材治疗心肌缺血的分子机制.网络药理学研究表明交趾黄檀心材18种成分对应靶点510个,心肌缺血相关靶点629个,交叉靶点101个.GO、KEGG富集分析显示交趾黄檀心材参与缺氧反应、血管收缩、一氧化氮生物合成,对血红素结合、蛋白质结合及ATP结合的分子功能产生作用,调控低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)信号传导途径作用心肌缺血疾病.实验研究表明交趾黄檀心材能减缓ISO诱导急性心肌缺血大鼠心率和ST段变化(ΔST),升高收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastole blood pressure,DBP)和平均动脉压(mean pressure,MBP),降低血浆乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、肌酸激酶MB(creatine kinase,CK-MB)、谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)水平,减轻心肌纤维紊乱和炎性细胞浸润,提高ATP及细胞能荷(cell energy,EC)水平,升高心肌组织钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2(calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase 2,CAMKK)、6磷酸果糖2激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3,PFKFB3)、雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、PI3K、VEGF、内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide syn-thase,eNOS)、HIF-1αmRNA,降低丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase,PDH)mRNA表达水平,升高PFKFB3、VEGFA、eNOS蛋白表达水平.分子对接表明交趾黄檀心材中甘草素、豆甾醇、异黄檀素、阔叶黄檀酚、4-甲氧基黄檀醌、对苯二甲酸二丁酯和2,4'-二羟基-5-甲氧基二苯甲酮分别与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、HIF-1α、CAMKK、PI3K、mTOR和PDH产生生物结合活性.故交趾黄檀心材活性成分群"多成分-多靶点"作用HIF-1信号通路,调控心肌细胞能量代谢并增加ATP能荷,改善心功能和组织病理变化,保护ISO诱导的急性心肌缺血大鼠.

交趾黄檀;心肌缺血;网络药理学;多成分-多靶点;能量代谢

江西中医药大学药学院,江西南昌 330004;中药固体制剂制造技术国家工程研究中心,江西南昌 330006

[1]程林辉;陈兰英;寿斌耀;罗颖颖;崔亚茹;刘荣华-.基于网络药理学和实验验证交趾黄檀心材调控能量代谢治疗心肌缺血分子机制)[J].中国中药杂志,2022(24):6696-6708

CAMKK

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