目的 研究非抗凝肝素衍生物(ROH)对脓毒症小鼠高凝状态的影响和可能的机制.方法 体外实验采用生色底物法检测ROH通过抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)及肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)对凝血酶(Ⅱa)活性的抑制作用.体内实验,将小鼠随机分为4组:正常组、模型组、肝素组、ROH组,每组5只.除正常组外,其余3组小鼠均腹腔注射脂多糖(LPS)溶液(15 mg·kg-1)复制脓毒症模型.肝素组和ROH组分别于造模前15 min尾静脉注射400 U·kg-1肝素溶液和30 mg·kg-1 ROH溶液.正常组和模型组则尾静脉注射等体积的生理盐水.建模5 h后,采用剪尾法测定出血时间;采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆中D-二聚体、组织因子途径抑制物(TFPI)、组织因子(TF)、可溶性血栓调节蛋白(sTM)的含量.结果 体外检测发现ROH不依赖ATⅢ抑制Ⅱa活性,但能通过激活HCⅡ发挥拮抗Ⅱa的活性.正常组、模型组、肝素组、ROH组小鼠尾出血时间分别为(6.56±2.72),(1.68±0.62),(13.93±2.39)和(13.08±2.65)min;这4组小鼠血浆中D-二聚体的含量分别为(1.16±0.19),(1.46±0.18),(1.26±0.13)和(1.23±0.19)ng·mL-1.造模11 h后,这4组的TFPI含量分别为(38.97±1.49),(39.25±3.73),(42.51±2.66)和(42.83±4.75)μg·L-1;这4组的TF含量分别为(153.07±15.49),(172.84±3.31),(147.26±22.45)和(161.60±16.07)ng·L-1;这4组的sTM含量分别为(5.87±0.75),(6.58±0.39),(6.39±0.64)和(5.66±0.63)ng·mL-1.与正常组比较,模型组尾部出血时间显著缩短(P<0.05),肝素组和ROH组相较于模型组小鼠的尾出血时间均显著延长,差异均有统计学意义(均P<0.05).造模后,各组TFPI、TF及sTM较正常组均有显著升高或呈升高趋势,在11 h,ROH组sTM含量明显低于模型组(P<0.05).结论 体外非抗凝的ROH可以通过抑制凝血激活和改善生理抗凝作用,发挥改善脓毒症导致小鼠高凝状态的作用.

脓毒症;凝血;肝素衍生物

李莹欣;铁诗瑒;杨雪;崔慧斐

山东大学齐鲁医学院 药学院 教育部天然产物化学生物学重点实验室生化与生物技术药物研究所,山东 济南 250012;山东大学 国家糖工程研究中心,山东 济南250012

中国临床药理学杂志

[1]李莹欣;铁诗瑒;杨雪;崔慧斐-.非抗凝肝素衍生物对脓毒症小鼠高凝状态改善作用机制研究)[J].中国临床药理学杂志,2022(18):2187-2191

肝素衍生物

脓毒症小鼠,高凝状态,ROH,体外实验,生色底物法,抗凝血酶,AT,辅因子,HC,体内实验,腹腔注射,脂多糖,LPS,尾静脉注射,生理盐水,出血时间,酶联免疫吸附法,二聚体,组织因子途径抑制物,TFPI,可溶性血栓调节蛋白,sTM,体外检测,不依,鼠尾,尾部,较正

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