目的:评价吡法齐明(pyrifazimine,TBI-166)与贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、SQ109及PBTZ169的两药组合对结核分枝杆菌(MTB)临床分离株的相互作用,并初步探讨TBI-166与Bdq的协同作用机制,为TBI-166联合用药提供依据.方法:选取MTB标准株H37Rv(ATCC 27294)、2株药物敏感型MTB临床分离株(菌株编号:30031和30091),以及1株前广泛耐药结核分枝杆菌临床分离株(菌株编号:13385),应用棋盘法测定TBI-166与Bdq、Mfx、Dlm、SQ109、PBTZ169两药组合对临床分离菌株的相互作用;应用时间杀菌曲线法评估具有协同作用的两药组合的抗菌活性;采用细菌活性氧(ROS)检测试剂盒及三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒分别测定不同浓度的TBI-166和Bdq处理H37Rv标准株24 h后菌体内的ROS及ATP水平的变化.结果:与Bdq联用后,TBI-166对MTB临床分离株30031、30091及13385的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)分别为 0.08、0.05、0.08 μg/ml,均降至 TBI-166 单药 MIC 值的 1/2.TBI-166 与 Bdq 的两药组合对菌株 30031、30091 及 13385 的分级抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index,FICI)值分别为1.00、0.75、1.00.时间杀菌曲线法结果显示,TBI-166与Bdq的两药组合与菌株30031、30091及13385作用14 d后与TBI-166单药应用时相比活菌量分别减少1.59 logi0 CFU/ml、1.27 log10 CFU/ml、1.70 log10 CFU/ml.0.4 μg/ml TBI-166 与 0.3 μg/ml Bdq 联用作用于 H37Rv 标准株 24 h 后菌体内 ATP 含量(相对光单位值为115 160.67±19 129.79)与0.3 μg/ml Bdq(相对光单位值为208 599.20±24 078.74)相比,明显下降,差异有统计学意义(F=75.109,P=0.013);而ROS含量(荧光值为21 014.33±1189.19)与0.3 μg/ml Bdq(荧光值为13 715.00+907.93)相比明显升高,差异有统计学意义(F=115.403,P＜0.001).结论:TBI-166与Bdq联用具有协同杀菌活性,并且其协同杀菌机制可能与ROS进一步累积及ATP合成受阻有关.

抗结核药;药物相互作用;分枝杆菌;结核;吡法齐明;贝达喹啉

刘海婷;李东硕;张蕾;王宁;王彬;丁杨明;姚蓉;陆宇

首都医科大学附属北京胸科医院/耐药结核病研究北京市重点实验室/北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室,北京101149

中国防痨杂志

[1]刘海婷;李东硕;张蕾;王宁;王彬;丁杨明;姚蓉;陆宇-.吡法齐明与贝达喹啉协同作用及机制的初步研究)[J].中国防痨杂志,2022(07):646-653

pyrifazimine,bedaquiline,Bdq,Mfx,delamanid,Dlm,SQ109,PBTZ169,logi0,00+907

吡法齐明,贝达喹啉,TBI,莫西沙星,moxifloxacin,德拉马尼,药组,MTB,临床分离株,协同作用机制,联合用药,标准株,H37Rv,ATCC,药物敏感,敏感型,编号,广泛耐药结核,耐药结核分枝杆菌,棋盘法,临床分离菌,分离菌株,应用时间,抗菌活性,ROS,检测试剂盒,三磷酸腺苷,ATP,菌体,最低抑菌浓度,minimum,inhibitory,concentration,MIC,ml,单药,分级抑菌浓度,fractional,FICI,活菌,菌量,CFU,log10,荧光值,杀菌活性,杀菌机制,抗结核药,药物相互作用

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