股骨头坏死(osteonecrosis of femoral head,ONFH)是系统性红斑狼疮(systematic lupus erythe-matosus,SLE)并发症之一,其发病机制复杂,治疗棘手,是SLE致残的主要原因.已有研究证实,JAK/STAT信号通路参与SLE的病理过程,而JAK/STAT激活也被发现与ONFH的发生有关.我们推测并证实,JAK/STAT信号通路在SLE-ONFH发生发展中发挥了重要作用.30只雌性MRL/lpr小鼠随机分为3组:模型组(脂多糖/24 h,2次+甲基强的松龙/24 h,3次)、对照组(加等量PBS)和治疗组(模型组+JAK1/2抑制剂巴瑞替尼/d,6周),每组各10只.比较各组小鼠抓力的结果表明,模型组小鼠在第4周与第6周时,抓力值较对照组明显减少(P＜0.05);治疗组小鼠在第6周时,抓力值优于模型组(P＜0.05).造模第6周处死小鼠取双侧股骨头,观察股骨头形态及HE染色病理改变.结果表明,对照组小鼠股骨头呈球型,透亮,骨质坚硬,无软骨缺损;模型组小鼠股骨头呈不规则型,粗糙,色泽灰暗,股骨头有部分缺损;治疗组小鼠表现基本与模型组相似,总体股骨头外观形态较对照组不规则,色泽较对照组暗,股骨头有部分缺损,但其程度无模型组严重.模型组与治疗组小鼠空骨陷窝率较对照组明显升高(P＜0.05);治疗组小鼠空骨陷窝率低于模型组(P＜0.05).通过 Western 印迹、ELISA 和 RT-qPCR 检测,局部骨组织 JAK/STAT 通路(JAK1、JAK2、JAK3、STAT3)蛋白质表达、磷酸化水平、mRNA表达,血清及局部组织IL-6、TNF-α表达.结果表明,模型组小鼠骨组织IL-6、TNF-α和STAT3的mRNA表达显著高于对照组及治疗组(P＜0.05),且模型组小鼠血清IL-6、TNF-α的含量较治疗组、对照组明显升高(P＜0.05).模型组的软骨分解代谢物 ADAMTS-4、MMP-13 及 JAK/STAT 通路相关蛋白质 JAK1、p-JAK1、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3均显著高于对照组及治疗组(P＜0.05).综上所述,JAK/STAT信号通路参与了MRL/lpr狼疮小鼠ONFH发病过程.选择性JAK1/2抑制剂可有效抑制ONFH炎症,改善骨结构及关节功能,并可能成为系统性红斑狼疮ONFH的有效治疗药物.

系统性红斑狼疮;股骨头坏死;JAK/STAT信号通路;巴瑞替尼

李建斌;喻晓平;彭一琳;徐恬;吴锐

南昌大学第一附属医院风湿免疫科,南昌330006;江西卫生职业学院,南昌330006

中国生物化学与分子生物学报

[1]李建斌;喻晓平;彭一琳;徐恬;吴锐-.抑制JAK/STAT信号通路可减轻激素诱导的MRL/lpr狼疮鼠股骨头坏死)[J].中国生物化学与分子生物学报,2022(11):1555-1563

erythe,matosus,+JAK1

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