作为微卫星重复扩增疾病的主要致病机制之一,异常扩增的DNA重复序列通过重复序列介导的不依赖AUG(repeat associated non-AUG,RAN)翻译产生毒性蛋白,进而造成神经元死亡.肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是最常见的运动神经元退行性疾病,额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)则是继阿尔茨海默病之后最常见的痴呆综合征.C9ORF72基因中GGGGCC重复序列[GGGGCC repeat,(G4C2)n]异常扩增突变是导致遗传性ALS/FTD发生的最常见的突变类型.C90RF72(G4C2)n异常扩增的致病机制通常被认为有3种:①C9ORF72(G4C2)n异常扩增抑制C9ORF72基因转录,导致C9ORF72蛋白的功能缺失.②C9ORF72(G4C2)n异常扩增形成的RNA聚集体,与多种RNA结合蛋白(RNA binding protein,RBP)发生不可逆结合,导致这些RBP的功能缺失.③由C9ORF72(G4C2)n异常扩增形成的重复序列经RAN翻译产生多聚二肽重复蛋白(dipeptide repeat protein,DPR),导致其获得了细胞毒性.目前,越来越多的证据提示C9ORF72(G4C2)n RAN翻译在ALS/FTD疾病的发生发展中扮演重要角色.然而,C9ORF72(G4C2)n RAN翻译的起始及其调控机制仍不清楚.阐明C9ORF72(G4C2)n RAN翻译的分子机制、探索以RAN翻译为靶点延缓疾病发生发展的可行性是目前该领域内的研究热点及难点.该文重点综述了 C9ORF72(G4C2)n RAN翻译的起始和调控机制相关研究的最新进展,并在此基础上探讨以C9ORF72(G4C2)n RAN翻译为靶点降低细胞毒性、减缓神经元死亡的可行性.

C9ORF72突变;GGGGCC重复序列异常扩增;重复序列介导的不依赖AUG翻译;肌萎缩侧索硬化/额颞叶痴呆

冯奕源;徐忠匀;丁琳;尹雅芙;王辉;程维维

上海交通大学医学院附属新华医院核医学科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院心血管发育与再生医学研究所,上海200092

上海交通大学学报（医学版）

[1]冯奕源;徐忠匀;丁琳;尹雅芙;王辉;程维维-.C9ORF72(G4C2)n RAN翻译的起始及其调控机制)[J].上海交通大学学报（医学版）,2022(10):1482-1489

G4C2,GGGGCC,C90RF72

C9ORF72,RAN,调控机制,微卫星,致病机制,重复序列,不依,AUG,repeat,associated,神经元死亡,肌萎缩侧索硬化,amyotrophic,lateral,sclerosis,ALS,运动神经元,退行性疾病,额颞叶痴呆,frontotemporal,dementia,FTD,阿尔茨海默病,遗传性,基因转录,聚集体,结合蛋白,binding,protein,RBP,多聚,二肽,dipeptide,DPR,细胞毒性,译为,疾病发生发展,最新进展

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