目的:脑卒中是危害人类生命健康的重大疾病之一,其中缺血性脑卒中的发病率占脑卒中的70％以上.缺血性脑卒中引起的脑缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)损伤的发生机制极为复杂.右美托咪定作为临床上常用的麻醉辅助用药,其在对抗脑IR损伤中的作用近年来被广泛研究,但具体作用机制尚未阐明.因此,本研究基于铁死亡探讨右美托咪定对抗小鼠脑IR损伤的作用及机制.方法:采用改良线栓法制备小鼠大脑中动脉栓塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型.将雄性ICR小鼠随机分成:假手术(sham)组、IR组、IR+D1组(给予IR和25μg/kg的右美托咪定)、IR+D2组(给予IR和50μg/kg的右美托咪定)、IR+D3组(给予IR和100μg/kg的右美托咪定)、IR+D2+ML385组(给予IR、50μg/kg的右美托咪定和30 mg/kg的ML385).采用Longa五分法进行小鼠神经行为学评分;2,3,5-三苯基四唑氮(triphenyltetrazolium chloride,TTC)染色法检测小鼠脑梗死体积;蛋白质印迹法检测小鼠脑组织中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TFR1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)及胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)蛋白质的表达水平.使用透射电镜观察线粒体形态.检测小鼠脑组织中MDA、GSH和Fe2+的含量.结果:与sham组相比,IR组小鼠神经行为学评分、脑梗死体积、MDA和Fe2+含量明显增加,TFR1蛋白质表达水平明显升高,GSH含量、SLC7A11和GPX4蛋白质表达水平显著降低(均P<0.05),脑组织神经细胞中的线粒体皱缩,嵴减少,膜密度增加;使用右美托咪定预处理后,相较于IR组,小鼠神经学行为评分、MDA和Fe2+含量、TFR1蛋白质表达水平显著降低,脑梗死体积明显缩小,GSH含量、SLC7A11和GPX4蛋白质表达水平显著升高(均P<0.05),线粒体受损情况显著改善;而在用右美托咪定预处理的基础上使用ML385后,与IR+D2组相比,小鼠的神经行为学评分、脑梗死体积、MDA和Fe2+含量明显增加,TFR1蛋白质表达水平明显升高,GSH含量、SLC7A11和GPX4蛋白质表达水平显著降低(均P<0.05),线粒体再次出现明显受损.结论:右美托咪定对脑IR损伤小鼠的保护作用与抑制铁死亡有关,其对铁死亡的抑制作用可能是通过调控Nrf2的表达实现的.

右美托咪定;脑缺血再灌注;铁死亡;核因子E2相关因子2;谷胱甘肽过氧化物酶4;胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11

蚌埠医学院药学院药理学教研室,安徽蚌埠233030;蚌埠医学院心脑血管疾病基础与临床重点实验室,安徽蚌埠233030

[1]胡淼;门运政;陈蕾;黄杰;段方方;张雨鑫;董淑英-.右美托咪定通过抑制铁死亡发挥对小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用)[J].中南大学学报（医学版）,2022(05):600-609

IR+D1,IR+D2,IR+D3,IR+D2+ML385

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