目的 建立卡博替尼的生理药动学及其主要靶点的靶点占有率联用(PBPK-TO)模型,并预测CYP3A4的调节剂(抑制剂和诱导剂)对其PK/PD的影响.方法 通过运用公式和收集参数,建立卡博替尼的PBPK模型,利用文献实测值进行验证,并联合主要靶点的结合、解离速率常数(kon、koff)搭建成PBPK-TO模型;通过结合CYP3A4竞争型抑制剂酮康唑、时间依赖抑制剂地拉韦啶和诱导剂利福平的PBPK模型,研究其对卡博替尼的PK/PD的影响.结果 成功建立了卡博替尼PBPK-TO模型;联合用药时,酮康唑、地拉韦啶和利福平对卡博替尼最大血药浓度(cmax)和激酶靶点的最大靶点占有率(TOmax)均无显著性影响;酮康唑能使卡博替尼血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)增加34％,3个主要靶点的靶点占有率大于60％的持续时间(DTO＞60％)均增加30％以上;地拉韦啶能使卡博替尼AUC0-1增加16％,3个主要靶点的DTO＞60％均增加20％以上;利福平能使卡博替尼AUC和靶点的DTO＞60％减少70％以上.此外,也研究了联合用药时临床合理的剂量调整方案,当单独使用卡博替尼60 mg作为治疗剂量时,与酮康唑联用剂量需要降低至40 mg;与地拉韦啶联用,不需要调整剂量;与利福平联用时,剂量需要增加到80 mg.结论 建立的PBPK-TO模型能较好地预测CYP3A4抑制剂、诱导剂对卡博替尼PK/PD的影响,为药物相互作用模型研究和临床使用剂量调整提供新思路.

卡博替尼;靶点占有率;PBPK-TO模型;药物相互作用;蛋白激酶抑制剂

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[1]江晓泉;汪国鹏;刘憬瞳;潘福璐;森慕黎;杨文宁;刘洋;王中健-.基于PBPK-TO模型预测CYP3A4调节剂对卡博替尼PK/PD的影响)[J].中国药学杂志,2022(16):1358-1366

靶点占有率,kon,koff,TOmax

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